Budynek postawiony został jako miejsce na pomieszczenia gospodarcze Zamku Królewskiego. Znajdowały się tam dwie kuchnie na parterze i dwa pokoje na piętrze, jeden z nich prowadził poprzez ganek do Domu Wielkiego, drugiego ważnego elementu zamku. Nazwa budynku wzięła się od starosty, który przesiadywał w swoim czasie właśnie w Domu Starościńskim.
Na przestrzeni lat wykorzystanie pomieszczeń zmieniało się diametralnie. W 1827 r. ulokował w nich fabrykę wyrobów bawełnianych Selim Bloch, ojciec króla kolei Jana Bogumiła Blocha. Od 1848 roku w budynku mieściła się szkoła podstawowa. Oryginalny gmach przetrwał do połowy XIX wieku, kiedy to został rozebrany, a na jego fundamentach wzniesiono istniejący do dziś budynek. W 1939 roku w budynku przez krótki okres mieściło się Muzeum Miejskie. Po II wojnie światowej budynek zajmowało ratownictwo medyczne. Badania archeologiczne i przygotowania do remontu budynku rozpoczęły się w 2010 roku i zostały zakończone w czerwcu 2012 roku. Po remoncie Dom Starościński stał się siedzibą radomskiej placówki badawczej Instytutu Archeologii i Etnologii Polskiej Akademii Nauk, Zespołu Naukowego do Badań Dziejów Radomia oraz Rewitalizacji. W średniowiecznych piwnicach eksponowano eksponaty pozyskane podczas wykopalisk w mieście Kazimierzowskim.